Pierderea in greutate fxr


Sistemul endocrin și boli metabolice Validarea țintei Abstract Boala hepatică grasă non-alcoolică NAFLD a devenit un factor predictiv al morții din cauza multor boli. Scopul acestei lucrări este de a examina mecanismele moleculare și rolurile funcționale ale modulării FXR prin analogi de avermectină în reglarea sindroamelor metabolice precum NAFLD.

Am constatat că printre analogii de avermectină studiați, analogii care se pot lega și activa FXR sunt eficienți în reglarea parametrilor metabolici testați, incluzând reducerea acumulării de lipide hepatice, scăderea nivelului de colesterol și a glucozei serice și îmbunătățirea sensibilității la insulină, într-o manieră dependentă de FXR. Mecanic, analogii de avermectină care interacționează cu FXR au prezentat caracteristici ca agoniști parțiali, cu proprietăți distinctive în modularea recrutării coregulatorilor.

Au fost de asemenea relevate caracteristicile structurale critice pentru analogii de avermectină pentru a se lega selectiv de FXR. Acest studiu a indicat faptul că, în plus față de activitatea antiparazitară, analogii de avermectină sunt promițători candidați la medicamente pentru a trata sindromul metabolismului, inclusiv NAFLD, vizând direct FXR. În plus, caracteristicile structurale care discrimină legarea selectivă a FXR de analogii de avermectină pot oferi o abordare sigură unică a medicamentelor de proiectare care vizează semnalizarea FXR.

Introducere Boala hepatică grasă non-alcoolică NAFLDcauzată de acumularea unor cantități anormale de grăsime în ficat, nu datorită consumului excesiv de alcool, a apărut ca o tulburare metabolică emagrece multi subțire. Pacienții cu NAFLD prezintă o varietate de disfuncții hepatice, variind de la acumularea anormală de pierderea in greutate fxr în hepatocite steatoză până la steatohepatită steatohepatită non-alcoolică, NASH cu fibroză, care poate evolua până la ciroză și carcinom hepatocelular 1, 2.

  • Cum să faci bare de slăbit
  • Pierderea în greutate șolduri dureroase

Steatoza hepatică este prezentă la până la o treime din adulții din țările dezvoltate, inclusiv în creșterea tinerilor, contribuind direct la multe boli hepatice 2, 3. De exemplu, insuficiența hepatică indusă de NAFLD este o indicație principală pentru transplantul de ficat 4. Mai mult, NAFLD a devenit un factor predictiv semnificativ al morții din cauza bolilor cardiovasculare, precum și a apariției diabetului de tip 2 și a bolilor renale cronice 5, 6.

Din păcate, o intervenție farmacologică limitată specifică pentru NAFLD este disponibilă pentru controlul și tratamentul eficient al acestei tulburări metabolice.

Pierderea in greutate poate fi stimulata de pana la cinci ori printr-o noua tehnica

Receptorul nuclear al acidului biliar, receptorul farnesoid X FXRjoacă roluri critice în menținerea homeostaziei acizilor biliari, lipidelor și glucozei, precum și în reglarea inflamației și a cancerului 7, 8, 9. FXR este foarte exprimat în ficat, intestin, rinichi și glanda suprarenală 7. În plus, eliminarea FXR la șoareci a provocat steatoză hepatică și hiperlipidemie, care ar putea fi îmbunătățite eficient prin supraexpresie sau activarea FXR 14, 15, 16, Tratamentul cu liganzi FXR, fie prin injecție intraperitoneală ip sau administrare orală, poate reduce nivelul trigliceridelor în țesutul hepatic, ducând la ameliorarea acumulării de grăsime în ficat 15, 16, 19, 20, sugerând efectele terapeutice ale agoniștilor FXR în NAFLD.

  • Cel mai bun supliment pentru pierderea în greutate masculin
  • Sfaturi pentru pierderea în greutate a stomacului

Un ligament natural FXR, acid chenodeoxicolic CDCAa fost utilizat pentru a trata calculii biliari ai colesterolului la om și trebuie administrat cum să pierzi grăsimea bucală puțin o jumătate de an. Cu toate acestea, a fost raportată o dietă bogată în CDCA care induce hipertrofie hepatică la șoareci Administrarea unui ligand sintetic, GW, a avut ca rezultat creșterea în greutate și acumularea de grăsime la șoarecii 22 și chiar leziuni hepatobiliare la medaka eleutheroembryo Avemectinele sunt o serie de derivați de lactonă macrociclică cu 16 membri, generate ca produse de fermentare de către un actinomicet de sol Streptomyces avermitilis În plus, au existat alte două tipuri de lactone macrociclice, moxidectina Cydectin®care este un derivat semisintetic al lactonei milbemicină macrociclice Interceptor® sau Sentinel® produs de actinomicetul solului Streptomyces cyanogriseus Moxidectina și milbemicina au fost folosite pentru a ucide paraziții ca alternative la avermectine În studiul nostru anterior, am constatat că ivermectina a scăzut nivelul seric al glucozei și colesterolului la șoarecii diabetici, prin legarea și activarea receptorului nuclear FXR cu afinitate ridicată și selectivitate În prezentul studiu, am explorat în pierderea in greutate fxr efectele terapeutice ale ivermectinei în tratarea tulburărilor metabolice și a mecanismului de bază.

În concordanță cu efectele sale în reglarea glucozei și a colesterolului, tratamentul cu ivermectină a redus efectiv acumularea de grăsime la șoarecii diabetici. În continuare, am evaluat dacă alți analogi ai pierderea in greutate fxr, de asemenea ca medicamente antiparazitare, au efecte similare cu ivermectina. Interesant este că potența analogilor de avermectină în reglarea metabolismului se corelează cu capacitățile lor de legare a FXR și numai analogii care pot lega și activa FXR au redus acumularea de grăsime la nivelul ficatului de șoareci.

Studiile mecanice au relevat în continuare că analogii de avermectină care interacționează cu FXR au prezentat caracteristici ca agoniști parțiali, ceea ce permite recrutarea diferențială atât a coactivatorilor cât și a compresoarelor.

Cele mai bune 8 exerciții pentru pierderea în greutate

Rezultate Analogii de Avermectină au capacități disparate în reducerea acumulării de lipide la șoareci În studiul nostru anterior, am constatat că ivermectina medicamentului antiparazitar poate viza FXR-ul mamiferului pentru a regla metabolismul pierderea in greutate fxr și al glucozei, ceea ce ne face să ne întrebăm dacă acest ligand antiparazitar unic FXR are efecte terapeutice asupra NAFLD prin reglarea metabolismului lipidic și dacă alte analogi macrociclice ale lactonei au efecte similare asupra metabolismului.

Ivermectina împreună cu abamectina, pierderea in greutate fxr, eprinomectina și moxidectina selectate dintre avermectine și, respectiv, milbemycins Fig. Șoarecii de sex masculin de vârstă de 10 săptămâni au fost hrăniți cu dieta bogată în grăsimi și injectați intraperitoneal ip o dată pe zi cu vehicul, GW și compuși menționați mai sus.

Meditatie pentru pierderea in greutate

Remarcabil, ficatele de șoareci tratate cu ivermectină, doramectină și abamectină au arătat țesut roșu mult mai proaspăt Fig.

În schimb, culoarea hepatică a șoarecilor tratați cu vehicul, eprinomectină și moxidectină a fost alb grasă, în timp ce ficatele șoarecilor tratate cu GW au arătat puțin roșu proaspăt. Examinarea histologică a secțiunilor hepatice obținute de la șoarecii KK-Ay tratate cu vehiculul a arătat existența extinsă a vacuolării veziculare hepatocitare, în timp ce GW a redus ușor lipida hepatică.

este cafeaua neagră un arzător natural de grăsimi

Cu toate acestea, tratamentul cu ivermectină, doramectină și abamectină inversează aproape complet ficatul de la steatoza hepatică la șoarecii diabetici cu acumularea lipidică hepatică dispărută și o structură compactă strânsă a celulelor hepatice. În schimb, vacuolarea hepatocelulară a fost similară sau mai gravă la ficat tratat cu moxidectină și eprinomectină, comparativ cu controlul vehiculului.

Nutriție adecvată la 1000 kcal pe zi pentru scăderea în greutate

Pentru a confirma în continuare acumularea de lipide, am efectuat colorarea de roșu de ulei O a secțiunilor de ficat înghețate Fig. După cum era de așteptat, secțiunile hepatice de la șoarecii tratate cu vehiculul au arătat acumulări abundente de lipide, în special conținând multe picături mari de lipide.

Tratamentul GW a redus ușor acumularea lipidelor, în timp ce secțiunile hepatice de pierderea in greutate fxr șoareci tratate cu ivermectină, abamectină și doramectină au redus dramatic acumularea de lipide, pierderea in greutate fxr picăturile mari de lipide au dispărut aproape. În schimb, acumularea de lipide a fost similară cu controlul vehiculului în secțiuni hepatice ale șoarecilor tratate cu moxidectină și eprinomectină. Imagine completă a Morfologia hepatică a șoarecilor.

Imagine completă Efectele analogilor de avermectină asupra diferiților parametri metabolici sunt corelate cu histologia hepatică Nivelurile de trigliceride din țesuturile hepatice detectate prin testul de kit chimic au prezentat, de asemenea, aceleași rezultate cu acele secțiuni hepatice Fig.

Deoarece hipertrigliceridemia și hipercolesterolemia sunt în strânsă legătură cu steatoza hepatică și ateroscleroza 29, am testat, de asemenea, nivelul seric al trigliceridelor și al colesterolului la șoareci tratate cu compuși.

tabara de slabit

Rezultatele au arătat că tratamentul cu ivermectină, doramectină și abamectină a scăzut semnificativ nivelul trigliceridelor și colesterolului seric, dar tratamentul cu eprinomectină și moxidectină nu Fig. Obezitatea poate induce o creștere a glucozei din sânge, ducând la diabetul de tip II cu rezistență la insulină care poate duce și la NAFLD prin inducerea acumulării de grăsime hepatică 30, Pierderea in greutate fxr cu doramectină și abamectină în mod impresionant a îmbunătățit semnificativ toleranța pierderea in greutate fxr glucoză și sensibilitatea la insulină a șoarecilor KK-Ay Fig.

Imagine completă Acumularea trigliceridelor pierderea in greutate fxr datorează dezechilibrului dintre sinteza trigliceridelor și clearance. O genă cheie care controlează lipogeneza hepatică este proteina de legare a elementelor de reglare a sterolului SREBP-1ca cărei reglare a fost implicată pierderea in greutate fxr apariția steatozei hepatice 32, 33, posibil prin îmbunătățirea suplimentară a expresiei genelor lipogenezei din aval precum stearoil CoA desaturaza-1 SCD1 Cu toate acestea, tratamentul cu eprinomectină și moxidectină nu a prezentat aceste reglementări.

Despre nutritie Ai depus multe eforturi pentru a slabi — ai adoptat o alimentatie hipocalorica si ai facut multa miscare, iar cand au aparut rezultatele, te-ai simtit mai bine. Insa, in prezent, fara vreun motiv, acul cantarului s-a oprit. Aceasta stagnare a greutatii in cadrul unei cure de slabire se numeste faza de platou.

S1 suplimentarăun factor de transcripție legat de proliferarea celulelor hepatice Interesant este faptul că factorul 15 de creștere a fibroblastului enteric FGF15care se arată că beneficiază steatoza hepatică 36, a fost, de asemenea, indus de liganzii avermectinelor FXR din intestin Fig. Suplimentară Fig. Modelul de expresie genică la șoarecii KK-Ay a explicat în continuare mecanismul molecular de bază pentru reducerea acumulării de lipide de către diferiții analogi macrociclici ai lactonei Fig.

În rezumat, printre analogii de avermectină testați, ivermectina, doramectina și abamectina, dar nu și eprinomectina și moxidectina, pot reduce eficient acumularea de lipide hepatice la șoareci, sugerând că există proprietăți distincte în analogii de avermectină, provocând puterea lor dispare în reglarea metabolismului.

Potența analogilor de avermectină în reglarea metabolismului se corelează cu capacitățile lor de legare FXR Pentru a investiga mecanismul molecular al diferiților analogi de avermectină în metabolismul de reglare diferențială la șoareci, am testat afinitatea de legare a acestor analogi cu FXR.

Pe baza caracteristicilor că liganzii induc receptorul nuclear să recruteze cofactorii 37, am folosit domeniul său de legare a ligandului FXR LBDexprimat și purificat de BL21 DE3 și de peptide de coactivator pierderea in greutate fxr cu biotină, inclusiv coactivator de receptori steroizi SRC 1— 2 și SRC2—3, pentru a efectua testul AlphaScreen.

scădere în greutate wiccan

Interesant este că datele au arătat că ivermectina, doramectina și abamectina, analogi care au redus acumularea lipidelor la nivelul șoarecilor, au promovat puternic recrutarea coactivatorilor de către FXR Fig. Întrucât liganzii pot regla activitatea transcripțională a receptorilor nucleari prin legarea în buzunarul lor de legare a ligandului, am efectuat testul raportator bazat pe celule pentru a valida rezultatele de la AlphaScreen.

Eprinomectina și moxidectina nu au reușit să activeze activitatea transcripțională a FXR Fig. Similar cu ivermectina 28, doramectina și abamectina au activat selectiv activitatea transcripțională a FXR folosind un reporter EcRE, cu activitate mai slabă decât GW, dar nu au avut un impact substanțial asupra altor receptori nucleari testați Fig. S3 suplimentară. Se raportează că antagonistul LXRα poate atenua ficatul gras nealcoolic indus de dieta bogată în grăsimi Pentru a testa dacă avermectinele reglează metabolismul prin țintirea LXR-urilor ca antagoniști, am efectuat un test reporter competitiv.

Rezultatele au arătat că avermectinele nu au avut efecte semnificative asupra activităților transcripționale pierderea in greutate pierde pofta de mancare LXRs stimulate de T Fig. S4 suplimentarădemonstrând că avermectinele nu sunt antagoniști ai Pierderea in greutate fxr.

Adevarul este ca sifon contribuie la pierderea in greutate

Valorile sunt mijloacele ± SEM ale trei experimente independente. Imagine completă Între timp, afinitățile de legare ale acestor analogi la FXR au fost, de asemenea, detectate de AlphaScreen și testele reporterului într-o manieră curbă a dozei Fig.

În testul AlphaScreen Pierderea in greutate fxr. În analiza reporterului Fig. Aceste rezultate au indicat că doramectina și abamectina, dar nu moxidectina și eprinomectina, sunt agoniști parțiali pentru FXR, corelându-se foarte bine cu funcțiile acestor compuși în reducerea acumulării de grăsime hepatică la șoareci. Profilarea pierderea in greutate fxr este un instrument puternic pentru detectarea proprietăților conformaționale ligand-dependente ale LBD-urilor receptorului nuclear și corelarea receptorilor de legătură cu funcțiile liganzilor receptorilor nucleari 40,